大王乌贼最怕抹香鲸。抹香鲸是大王乌贼的天敌，以大型乌贼、章鱼、鱼类等为食。曾经在一头抹香鲸的胃中发现一只保持完整，长12米、重达200千克的大王乌贼。在抹香鲸的嘴边与身上有时会有类似被抓伤的刮痕与圆形的吸盘印痕，这推测是与大王乌贼搏斗时，由大王乌贼触须所留下的伤痕，曾有发现直径达11厘米的吸盘印痕的记录。另外，南极睡鲨也经常吃大王乌贼的尸体，是继抹香鲸之后发现的第二个以大王乌贼为食的动物。

大王乌贼的生活习性：大王乌贼是大洋性头足类中游泳能力较弱的种类之一，其漏斗锁简单且平直，喷水能力弱，鳍小，划水能力不大。大王乌贼的头部、胴部和腕部肌肉中的氨离子浓度较高，氨离子比重略小于海水，因此能够获得较大的浮力。大王乌贼体表，特别是背部的色素细胞很发达，甚至内脏表面也有暗红色的色素沉淀。体表色素细胞的膨胀和收缩，使体色迅速改变，成为大王乌贼的一种保护适应性。

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