电影讲述了一组巫婆猎人追捕名叫伊丽莎白德克斯特的巫婆的故事。萨金特的手下愤怒地相信，别人不理解这种愤怒。外星人绑架了他们的狗，必须为此付出代价。他们全副武装，带着唯一信任的宝剑，展开史诗般的冒险。

本作背景设定在2008年的现代，主角是Edward Carnby。玩家将操控他穿越纽约中央公园，探索一系列诡异、神秘的超自然现象，揭开一个隐藏已久的秘密。与《生化危机》相比，《鬼屋魔影》系列更注重营造悬念气氛，利用黑暗和音效将玩家紧紧束缚，而不是强调血腥屠戮。这种独特的手法在《鬼屋魔影4》中得到了极致体现，让玩家体验到独特的悬念恐怖。

爱德华·康比（克里斯汀·史莱特饰）是一位能感知超自然现象的灵异侦探，童年时代的困扰驱使他成为侦探，希望能帮助更多受到同样折磨的人。一天，他接手了一个与他相关的案件，19个人一夜之间神秘失踪，他们都曾在同一个孤儿院长大。爱德华深感此事与他有关，决心调查真相。在失踪船只上，他发现了具有神秘力量的古文物。此时，他的前女友，同样身为考古学家的艾莉安·卡德拉克（泰拉·瑞德饰）前来援助，并提供了宝贵的古文献资料。这艘船只所揭露的古老阴谋即将浮出水面，失落的文明将吞噬世界，继续进行曾经的野心与计划，人类的命运岌岌可危。

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